El pasado 25 de junio de 2024, la empresa farmacéutica Wave Life Sciences, publicó resultados de su ensayo clínico SELECT-HD, que tras 28 semanas de estudio ha demostrado exitosamente la disminución de la huntingtina mutada
¿De qué se trata el estudio Select HD?
El estudio SELECT-HD evalúa el fármaco experimental WVE-003, que es administrado de forma intratecal, es decir a través de una punción con una aguja en la zona lumbar de la columna.
¿Cómo se realizó el estudio?
En esta fase el estudio contó con 23 participantes, de los que 16 recibieron el fármaco y 7 recibieron placebo. En esta fase, el estudio tenía como propósito evaluar la seguridad y tolerabilidad del fármaco, cómo este se mueve e interactúa con el cuerpo y generar evidencia de los posibles beneficios.
Duración del estudio
El estudio duró 28 semanas, en ese periodo se administraron dos dosis de 30mg de WVE-003 cada 8 semanas y se hizo un seguimiento de 12 semanas.
¿Qué es exactamente el fármaco WVE-003?
El fármaco WVE-003 está siendo desarrollado como una potencial terapia modificadora de la enfermedad de Huntington (EH). WVE-003, es lo que científicamente se conoce como un oligonucleotido antisentido selectivo. En términos simples, esto quiere decir que es una pequeña porción de material genético diseñado para atacar un componente presente en la proteína huntingtina mutada, que no está presente en la proteína huntingtina normal, este proceso de diferenciación se conoce como selectividad alélica. Esto permite bloquear la producción de la proteína huntingtina mutada (mHTT), responsable del progreso de la enfermedad, pero mantener los niveles saludables de huntingtina sana (wtHTT) para preservar sus efectos positivos en el sistema nervioso central.
Esta idea de intentar preservar los niveles de la huntingtina sana surge del conocimiento de que, las personas con EH, al heredar el gen mutado, también han perdido una parte del ADN que produce la proteína sana. Por ello, estas personas tienen una reserva protectora más pequeña de proteína sana que los individuos no afectados, y la proteína sana es crítica para la función neuronal, por lo que su supresión puede tener consecuencias perjudiciales a largo plazo.
¿Qué demuestran los nuevos resultados publicados?
En general, WVE-003 fue seguro y bien tolerado, sin notificación acontecimientos adversos graves.
Se observó una disminución significativa de la proteína mutada durante el período de evaluación de 28 semanas.
- A las 24 semanas (8 semanas después de la última dosis), la disminución media de proteína mutada en el líquido cefalorraquídeo (LCR) fue del 46% frente a placebo.
A las 28 semanas (12 semanas después de la última dosis), la reducción media de proteína mutada en el LCR fue del 44% frente al placebo, lo que respalda la administración de dosis trimestrales o menos frecuentes.
Comportamiento de la proteína sana:
La proteína sana se mantuvo durante el periodo de evaluación de 28 semanas, validando el silenciamiento selectivo de alelos. Además, se observaron aumentos estadísticamente significativos de la proteína sana frente al placebo.
- La proteína sana favorece la salud y la función de las neuronas y es crucial para el flujo del LCR en los ventrículos. La proteína mutada también tiene un efecto perjudicial sobre la proteína sana a nivel proteico, lo que disminuye aún más la función de la proteína sana. Sólo la disminución selectiva de la proteína mutada tiene potencial para aliviar su impacto negativo sobre la función de la proteína sana.
¿Qué ocurrió con los pacientes tratados con WVE-003
La mayoría de los participantes tratados con WVE-003 tenían niveles de proteína ligera de neurofilamentos (NfL)*** que estaban en el rango del placebo o tenían niveles de NfL que aumentaban y volvían al rango del placebo.
*** NfL es un biomarcador que se utiliza para detectar la neurodegeneración.
A las 24 semanas (la última evaluación por resonancia magnética), la reducción de proteína mutada se correlacionó con la ralentización de la atrofia en el núcleo caudado. La atrofia en el núcleo caudado del cerebro es un biomarcador de imagen que es predictivo de los resultados clínicos, incluyendo el empeoramiento clínicamente significativo de la Puntuación Motora Total (PMT).
Aunque no se evaluaron los resultados clínicos, se observó una ralentización del deterioro en la PMT de los participantes tratados con WVE-003 frente a placebo (diferencia media de 4,25 a las 24 semanas).
¿Qué representan estos resultados para las familias Huntington?
Todos estos resultados demuestran un panorama favorable para el futuro de WVE-003. «La huntingtina sana desempeña un papel crítico en el sistema nervioso central, y es muy emocionante tener por fin la oportunidad de evaluar la reducción de la huntingtina mutada en el contexto de la selectividad alélica y ver cómo surgen señales positivas.¨, expresó Ralf Reilmann, fundador del George-Huntington Institute en Münster, Alemania e Investigador Principal de SELECT-HD, acerca de la relevancia de haber conseguido reducir la huntingtina mutada manteniendo los niveles de huntingtina sana.
Comparación de la atrofia existente en el núcleo caudado de un paciente (izquierda) de la EH y una persona no afectada por la EH (derecha). Fuente: https://case.edu/med/neurology/NR/Huntingtons.htm
La Comunidad de Huntington y Wave Life Sciences
De la misma forma, Anne-Marie Li-Kwai-Cheung, Directora de Desarrollo en Wave Life Sciences expresó que, «Junto con la comunidad EH, hemos estado trabajando diligentemente para establecer el volumen del núcleo caudado como un biomarcador para el desarrollo clínico debido a su asociación con los resultados clínicos. Creemos que estos datos son sólidos y justifican la aprobación acelerada del WVE-003, que tenemos previsto discutir con las autoridades reguladoras.
Nos gustaría expresar nuestra inmensa gratitud a la comunidad EH, a los participantes en el estudio, a sus familias y al personal del centro de estudio por su confianza, apoyo y compromiso que nos han ayudado a alcanzar este importante hito¨.
A este fármaco le queda aún un largo recorrido de desarrollo con fases futuras pendientes de aprobación por parte de las agencias reguladoras, pero los resultados de esta fase son una noticia muy positiva para la comunidad.
Os mantendremos informados de las novedades publicadas por Wave Life Sciences en el futuro.
Puedes acceder a la nota de prensa oficial (en inglés) por parte de Wave Life Sciences, en el siguiente enlace
Nota:–WVE-003 es un fármaco en fase de estudio, no está disponible para su venta.
